Ventajas de las gelatinas fluidas modificadas

Las gelatinas fluidas modificadas, como los coloides, presentan varias ventajas en comparación con los almidones como coloides en la expansión de volemia. Algunas de estas ventajas incluyen:

1. Estabilidad en el tiempo: Las gelatinas fluidas modificadas tienen una vida media más larga en el torrente sanguíneo en comparación con los almidones. Esto se debe a su menor degradación enzimática, lo que permite una mayor permanencia en el sistema circulatorio y una expansión de volemia más sostenida.

2. Baja incidencia de efectos adversos: Las gelatinas fluidas modificadas tienen una menor incidencia de efectos adversos en comparación con los almidones. Mientras que los almidones pueden asociarse con complicaciones como el prurito, la coagulopatía y la disfunción renal, las gelatinas fluidas modificadas presentan una baja incidencia de estos eventos adversos.

3. Preservación de la presión oncótica: Las gelatinas fluidas modificadas tienen la capacidad de mantener una presión oncótica estable en el sistema vascular. Esto es importante para prevenir la extravasación de líquidos hacia los tejidos y mantener un volumen circulante adecuado.

4. Menor impacto en la coagulación sanguínea: En comparación con los almidones, las gelatinas fluidas modificadas tienen un menor impacto en la coagulación sanguínea. Los almidones pueden interferir con la función plaquetaria y aumentar el riesgo de sangrado, mientras que las gelatinas fluidas modificadas tienen un perfil de seguridad más favorable en este aspecto.

5. Menor riesgo de reacciones alérgicas: Aunque las reacciones alérgicas son posibles con cualquier sustancia administrada por vía intravenosa, las gelatinas fluidas modificadas tienen un menor riesgo de provocar este tipo de reacciones en comparación con los almidones. Esto se debe a las propiedades químicas y estructurales de las gelatinas, que hacen que sean menos inmunogénicas.

Es importante tener en cuenta que cada paciente y situación clínica son únicos, y la elección del coloide adecuado debe basarse en una evaluación individualizada. Además, se debe tener en cuenta la disponibilidad de los productos en cada contexto de atención médica, así como los costos asociados y las recomendaciones específicas de las guías clínicas vigentes.

Referencias

1. Hildebrandt D, Seidel K, Ahlers O, et al. Modified gelatin and hydroxyethyl starch do not impair coagulation in a thrombelastographic analysis under conditions of hypothermia and acidosis. Anesth Analg. 2002;95(3):794-800.

2. Cittanova ML, Leblanc I, Legendre C, et al. Effect of hydroxyethylstarch in brain-dead kidney donors on renal function in kidney-transplant recipients. Lancet. 1996;348(9042):1620-1622.

3. Innerhofer P, Fries D, Margreiter J, et al. The effects of perioperatively administered colloids and crystalloids on primary platelet-mediated hemostasis and clot formation. Anesth Analg. 2002;95(4):858-865.

4. Sakr Y, Payen D, Reinhart K, et al. Effects of hydroxyethyl starch administration on renal function in critically ill patients. Br J Anaesth. 2007;98(2):216-224.

5. Jungheinrich C, Sauermann W, Bepperling F, Vogt NH. Volume efficacy and reduced influence on measures of coagulation using hydroxyethyl starch 130/0.4 (6%) with an optimised in vivo molecular weight in orthopaedic surgery: a randomised, double-blind study. Drugs R D. 2004;5(1):1-9.

Uso de gelatinas succiniladas en la expansión de volemia: una alternativa

Resumen

La expansión de volemia es un procedimiento fundamental en la medicina, utilizado para aumentar el volumen de sangre circulante en pacientes con hipovolemia o shock. En los últimos años, se ha explorado el uso de gelatinas succiniladas como una alternativa a los fluidos convencionales, como las soluciones cristaloides y coloides. Estas gelatinas succiniladas presentan propiedades únicas que las hacen adecuadas para la expansión de volemia, como su capacidad para mantener una presión oncótica estable y una menor propensión a la degradación enzimática. En este artículo, revisaremos la evidencia actual sobre el uso de gelatinas succiniladas en la expansión de volemia, analizando su eficacia, seguridad y posibles aplicaciones clínicas.

Introducción:

La expansión de volemia es esencial para mantener la perfusión de órganos vitales y prevenir el daño tisular en situaciones de hipovolemia. Tradicionalmente los líquidos utilizados para esta finalidad han sido las soluciones cristaloides y coloides, cada una con sus propias ventajas y desventajas. Sin embargo, en los últimos años, se han realizado esfuerzos para desarrollar nuevas alternativas que mejoren los resultados clínicos. Entre ellas, las gelatinas succiniladas han surgido como una opción prometedora.

Propiedades de las gelatinas succiniladas:

Las gelatinas succiniladas son un tipo de coloide sintético derivado de la gelatina convencional. La succinilación es un proceso químico que modifica las propiedades de la gelatina, permitiendo una mayor estabilidad y menor degradación enzimática. Esto resulta en una vida media más larga en el torrente sanguíneo y una mayor eficacia en la expansión de volemia.

Eficacia y seguridad

Diversos estudios clínicos han evaluado la eficacia y seguridad de las gelatinas succiniladas en comparación con los fluidos convencionales. En general, se ha observado una capacidad similar para expandir la volemia, mantener la presión oncótica y mejorar la perfusión tisular. Además, las gelatinas succiniladas han demostrado ser seguras, con una baja incidencia de efectos adversos, como reacciones alérgicas o disfunción renal.

Aplicaciones clínicas

El uso de gelatinas succiniladas en la expansión de volemia presenta varias aplicaciones clínicas potenciales. Se ha estudiado su eficacia en el manejo de la hipovolemia en situaciones como traumatismos, cirugías de alto riesgo y sepsis. Además, su menor propensión a la degradación enzimática podría ser beneficiosa en pacientes con disfunción hepática o renal, donde los coloides convencionales pueden ser menos efectivos.

Consideraciones futuras

A pesar de los resultados alentadores, es importante destacar que la investigación sobre las gelatinas succiniladas en la expansión de volemia aún está en desarrollo. Se requieren más estudios clínicos controlados y de larga duración para confirmar su eficacia y seguridad a largo plazo. Además, es necesario evaluar su costo-efectividad en comparación con los fluidos convencionales, ya que este factor puede influir en su adopción clínica.

Conclusiones

Las gelatinas succiniladas representan una alternativa prometedora en la expansión de volemia. Su capacidad para mantener una presión oncótica estable y su menor degradación enzimática las hacen atractivas desde el punto de vista teórico. La evidencia actual sugiere que son eficaces y seguras, con posibles aplicaciones clínicas en diversas situaciones de hipovolemia. Sin embargo, se requiere más investigación para respaldar su uso generalizado y establecer sus beneficios y limitaciones con mayor certeza.

Referencias

1. Kozek-Langenecker SA. Fluids and coagulation. Curr Opin Crit Care. 2015;21(4):326-331.

2. Myburgh JA, Mythen MG. Resuscitation fluids. N Engl J Med. 2013;369(13):1243-1251.

3. Dubois MJ, Orellana-Jimenez C, Melot C, et al. Albumin administration improves organ function in critically ill hypoalbuminemic patients: a prospective, randomized, controlled, pilot study. Crit Care Med. 2006;34(10):2536-2540.

4. Jacob M, Fellahi JL, Chappell D, Kurz A. The impact of hydroxyethyl starches in cardiac surgery: a meta-analysis. Crit Care. 2014;18(6):656.

5. Maitland K, Kiguli S, Opoka RO, et al. Mortality after fluid bolus in African children with severe infection. N Engl J Med. 2011;364(26):2483-2495.

6. Anandalwar SP, Kwon E, Skarsgard ED. Crystalloids vs colloids for fluid resuscitation in the pediatric population: a systematic review and meta-analysis. J Pediatr Surg. 2013;48(10):2245-2252.

7. Patel A, Laffan MA, Waheed U, Brett SJ. Randomised trials of human albumin for adults with sepsis: systematic review and meta-analysis with trial sequential analysis of all-cause mortality. BMJ. 2014;349:g4561.

8. Szczepiorkowski ZM, Dunbar NM. Fluid management in the transfusion patient. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2014;2014(1):465-469.

9. Gao-Smith F, Perkins GD, Couper K, et al. Intraosseous versus intravenous vascular access during out-of-hospital cardiac arrest: a randomized controlled trial. Circulation. 2017;136(24):2327-2335.

10. Martini WZ. Coagulopathy by hypothermia and acidosis: mechanisms of thrombin generation and fibrinogen availability. J Trauma. 2009;67(1):202-208.

Extrema fatiga en medicina crítica

Creo que hay un extremo cansancio. Un generalizado burn-out. Equipos completos trabajando al límite mucho tiempo.

Una situación que no está limitada a un país ni a un continente. Se extiende por todo el mundo, con algunas excepciones. Unidades de cuidados intensivos a máxima capacidad, hipertrofiadas por necesidad. Un crecimiento incompleto, basado en infraestructura y equipos, pero no en personal. Mucho del personal reforzado con compañeros inexpertos, de otras especialidades. Estos dan lo mejor y contribuyen a sostener el sistema. Urgenciólogos, anestesistas, y otros especialistas se han adaptado y asumen el trabajo, con profesionalidad y ética.

Unidades de cuidados intensivos triplicadas en capacidad. Servicios de urgencias duplicados. En muchos sitios con el mismo personal. No solo en horario ordinario, sino con muchas más guardias cada mes. Jornadas de refuerzo. Jornadas, muchísimas, atendiendo más pacientes de los que corresponde. Superando las llamadas ratio, tanto en enfermería como en personal médico.

Días y días sometidos a la tensión de decidir el mejor protocolo, el mejor tratamiento para cada paciente. Tanto para el que está en UCI como para el de urgencias y el de hospitalización. Decidir en unos minutos lo que correspondería a un comité de ética, a un equipo multidisciplinario que se respaldaría en la mejor evidencia, revisada con calma y tiempo.

Días y días, interminables, en los que las decisiones se basan en complejos algoritmos mentales, ni siquiera escritos, que recogen y combinan múltiples factores clínicos, analíticos, demográficos, epidemiológicos, técnicos, y de juicio. Todo eso elaborado y procesado para 10, 20, 30 pacientes en una noche. El esfuerzo que significa eso es intenso y extraordinario.

No solo es un esfuerzo mental. Es un compromiso físico y emocional. Al límite. En la UCI, en urgencias, en hospitalización y en medicina extrahospitalaria.

Olvidamos que compromete a nuestras familias también. No es posible excluirlas, pero es difícil protegerlas, en tanto la pandemia afecta a toda la población, a toda la comunidad, de la que formamos parte junto a nuestras ellas.

Seguramente existirá el final de esta pesadilla. No lo vislumbramos, por ahora. Parece que transitamos por una ciénaga, por una marisma. Como en la película «La Reina de Africa», la medicina crítica en este momento es Humphrey Bogart tirando el solo de su barco, metido hasta el cuello en un pantano lleno de sanguijuelas y otras plagas.

Como él, saldremos del pantano con el sistema salvo (no sé si sano).

Sistema cpap/alto flujo

En un intento por solventar la saturación y alta demanda de dispositivos de oxigenación por la pandemia COVID19, hemos creado el dispositivo que mostramos en el vídeo. Usamos materiales y partes de las que disponemos en el hospital.

Es importante entender que se ha intentado proteger de la difusión de aerosoles mediante la aplicación de filtros en las posibles salidas al exterior. En una versión posterior se ha puesto un filtro entre el sistema venturi y la tubuladura o conexión, dada la evidencia de salida de aire proveniente del paciente al exhalar.

El objetivo es que, ante la limitación y deficiencia de los sistemas de alto flujo, y de la falta de camas uci, este sistema sirve de puente transicional o de soporte a pacientes con techo de recursos.

El Carina: Un VMNI para VMI

El Dräger Carina(r) es el buque insignia de Dräger para la ventilación mecánica invasiva. Es versátil, ligero, cómodo, resistente y confiable. Es muy fácil de entender y utilizar.

Aunque no es el estándar de los equipos, cumple con creces. Solo tiene un pequeño, podríamos llamar, defecto en su modo ventilatorio BIPAP. Es Bi-level, pero no en ventilación espontánea. Por tanto parece no adaptarse a los requerimientos del paciente que es capaz de ventilar por sí solo. Sin embargo, tampoco impresiona que en este modo ventilatorio sea incómodo o perjudicial para el paciente.

Es entonces un ventilador que podríamos catalogar como «activo». No es una clasificación que exista, pero en términos puristas, es un verdadero ventilador.

Pero además es capaz de proveer ventilación mecánica invasiva, hacer la transición de uno a otro modo de ventilación sin apenas cambios en su configuración externa, y constituye en este momento una opción al alcance para suplir las deficiencias de suministros en un entorno de alta y urgente demanda.

Dejo un vídeo oficial en el que se esboza la versatilidad de este equipo. Es muy interesante a partir del minuto 4:10.

Por un enfoque correcto en la investigación en medicina intensiva

Un artículo muy esclarecedor, recientemente publicado en Journal of Thoracic Diseases, a propósito del enfoque generalizado y aparentemente erróneo, en la investigación en medicina crítica. Quizás debemos replantear la forma de hacer investigación y las conclusiones que sacamos de ella. 

El artículo titulado en castellano Momento de detener los grandes ensayos pragmáticos y aleatorizados para los síndromes de medicina intensiva: Los casos de la sepsis y el síndrome de dificultad respiratoria aguda, es accesible en:

Girbes ARJ, de Grooth HJ. Time to stop randomized and large pragmatic trials for intensive care medicine syndromes: the case of sepsis and acute respiratory distress syndrome. J Thorac Dis 2020;12(Suppl 1):S101-S109. doi: 10.21037/jtd.2019.10.36

Lo reproduzco aquí, traducido al español, con autorización expresa del autor.

Introducción

La terminología clínica que describe síndromes, tales como sepsis, lesión renal aguda (AKI) o el síndrome de dificultad respiratoria agudo (SDRA) es extremadamente útil en la práctica diaria. Un diagnóstico de sepsis facilita el reconocimiento precoz, la comunicación concisa y el tratamiento apropiado de las infecciones serias, tal como el diagnóstico de SDRA puede ayudar a galvanizar un equipo médico para que inicie estrategias de ventilación protectora. Pero la utilidad clínica de estos síndromes puede no necesariamente extenderse a otros aspectos de la medicina, tales como la investigación aleatoria de una intervención. 

Se ha reportado que hasta el 95% de todos los estudios aleatorizados en cuidado crítico fallan en demostrar un efecto positivo y reproducible en la mortalidad (1). Esta abismal tasa de éxito tiene implicaciones éticas en el reclutamiento de pacientes y tiene importantes consecuencias para la asignación de recursos. Investigadores nos han señalado la heterogeneidad de los síndromes de cuidado crítico como causa principal de estudios negativos. Pero hasta ahora, los análisis estructurados de la heterogeneidad como causa de estudios “negativos” se han limitado al papel de los efectos diferenciales del tratamiento sobre el espectro de la severidad de la enfermedad (2).

En este artículo describimos porqué la sepsis y otros síndromes clínicos son inadecuados para estudios controlados aleatorizados con el objetivo de detectar una reducción en la mortalidad – o, inversamente, porqué la mortalidad es una variable principal deficiente para estudios con poblaciones definidas por síndrome. Los síndromes tales como la sepsis, AKI, SDRA o delirio son solo modelos reductores para procesos inherentemente multifactoriales y por ende son inapropiados para identificar poblaciones blanco para ensayos aleatorizados que demuestren beneficio en la mortalidad. 

En primer lugar, nosotros demostramos cómo la fracción de riesgo de mortalidad que es atribuible específicamente a los síndromes de cuidado crítico es habitualmente sobreestimada. Esto ha llevado a una sobreestimación de la magnitud asequible de los efectos del tratamiento y a la consecuente subestimación de los tamaños muestrales requeridos en varios órdenes de magnitud. En segundo término,  mostramos cómo los grandes ensayos “pragmáticos” aleatorizados no son una solución efectiva porque diluyen tanto los efectos del tratamiento como la precisión diagnóstica.

La importancia del riesgo atribuible al síndrome

Como una ilustración, nosotros podemos examinar un síndrome hipotético de enfermedad crítica que se asocia con una mortalidad de 35%; podría ser sepsis pero también SDRA. Cuando se prueba una intervención novel que potencialmente podría reducir las nocivas secuelas de este síndrome, puede parecer razonable impulsar un estudio controlado aleatorizado para detectar una reducción de riesgo relativo de 20%. Se necesitaría un ensayo de 1378 pacientes con un poder de 80% para demostrar este efecto (ver archivo Suplementario). Pero este diseño de ensayo habitual ignora la pregunta fundamental: ¿qué fracción del riesgo total de mortalidad es atribuible al síndrome más que a la enfermedad subyacente? Observar que el síndrome se asocia con una mortalidad de 35% no es suficiente. Las causas subyacentes e independientes del síndrome (incluyendo infecciones sistémicas, catástrofes abdominales, pancreatitis severa, etc.) están en la raíz de la alta tasa de mortalidad. 

La Figura 1 muestra cómo la mortalidad depende por una parte de las rutas patológicas que son independientes del síndrome, y por otra parte del riesgo de mortalidad atribuible al síndrome. Las condiciones subyacentes que pueden causar el síndrome son en sí mismas factores de riesgo importantes para la mortalidad. Para poner esto en una ejemplo práctico, si consideramos en un paciente el SDRA como el síndrome y el carcinoma de colon con perforación como la condición subyacente: la terapia para el SDRA puede ser excepcionalmente realizada por el mejor intensivista experto mundial en ventilación mecánica, pero si la perforación de colon no es bien tratada el paciente morirá sin importar cuán bien esté mecánicamente ventilado.  

Figura 1

Figura 1 Representación esquemática del riesgo atribuible al síndrome. Los síndromes en cuidado crítico se asocian con riesgos de mortalidad altos, pero las condiciones subyacentes que causan estos síndromes son en sí mismas causas raíz importantes de mortalidad. ARDS, síndrome de dificultad respiratoria aguda.

Estimar los posibles efectos en la mortalidad de una intervención específica de síndrome (ej, bajo volumen corriente en SDRA, bajas driving pressures) requiere información acerca del riesgo de mortalidad atribuible al síndrome y – una estimación – de la posible reducción de riesgo  atribuible de la intervención. El concepto e importancia del riesgo atribuible ya fue descrita en los 1970s pero parece no haber sido considerada lo suficiente en los ensayos de cuidado crítico (3). Si se confiere solamente una pequeña parte del riesgo de mortalidad a través de las vías específicas del síndrome, entonces las intervenciones específicas al síndrome pueden llevar solamente a efectos infinitesimales sobre la mortalidad. A una tasa de mortalidad de 35%, una fracción de mortalidad atribuible al síndrome alrededor de 0,50 a 0,25 requeriría realmente de 5700 a más de 23000 pacientes – dependiendo del efecto esperado del tratamiento (fig 2). Esto significa que la mayoría de los grandes ensayos aleatorizados en enfermos críticos – con tamaños de muestra entre 500 y 2000 – se basan en cálculos no realistas de poder muestral. 

Los  últimos criterios de sepsis se derivaron de patrones de riesgo en grandes cohortes, tal que la sepsis es por definición un factor de riesgo para pobres resultados. Un paciente ‘séptico’ amerita atención y tratamiento inmediatos de la causa subyacente. Pero ¿Cuál es la contribución causal de la sepsis al riesgo de mortalidad? El síndrome sepsis puede verse, por ejemplo, en un paciente de 70 años con enfermedad cardíaca y una gran perforación de intestino delgado o en uno de 45 años con aplasia inducida por quimioterapia y una infección de origen desconocido. No es sorprendente que con estas patologías subyacentes diferentes e independientemente catastróficas, la fracción causal de riesgo conferida a través del síndrome sepsis podría ser mucho más baja que la que se asume habitualmente. De hecho, la fracción de mortalidad atribuible a la sepsis fue estimada recientemente tan baja como 0,15 por Shankar-Hari et al (4). Pero como señalaremos, aún este modesto estimado sea probablemente una sobreestimación.  

Figura 2

Figura 2 Requerimientos de tamaño de muestra de ensayo como función de la fracción de mortalidad al síndrome para un ensayo de dos grupos a una tasa de mortalidad de grupo control de 35%, tasa de error tipo I de 5% y tasa de error tipo II de 20%. La relación entre los tamaños de muestra requeridos y la fracción de mortalidad atribuible al síndrome se muestra para tres tamaños de efecto hipotéticos. El eje vertical en escala logarítmica. 

Sobreestimación del riesgo de mortalidad atribuible: Un estudio de simulación de Monte Carlo

Nuestra impresión de la mortalidad atribuible puede ser errónea: Los riesgos atribuibles al síndrome son fácilmente sobreestimados porque los síndromes de enfermedad crítica están fuertemente asociados a la severidad de la enfermedad subyacente, como puede ser ilustrado con un ejemplo simulado por computadora, el cual es presentado en detalle en un suplemento técnico. 

Condicionados por una asociación entre el riesgo de desarrollar un síndrome y el riesgo subyacente de mortalidad, los métodos estadísticos comunes que ajustan los confundidores por severidad de enfermedad (tales como la regresión o el emparejamiento por propensión) llevarán a estimados significativamente inflados del riesgo atribuible al síndrome, aun cuando el riesgo real atribuible del síndrome sea cero. 

Nosotros generamos una cohorte simulada de 4000 pacientes con una distribución heterogénea de riesgo de mortalidad generada aleatoriamente y un riesgo mediano de mortalidad de 7% (IQR, 2 – 23%). EL riesgo de desarrollar un síndrome de enfermedad crítica hipotético fue generado semi-aleatoriamente para correlacionar con el riesgo basal de mortalidad (correlación = 80%). Usando un generador aleatorio binomial, a cada paciente le fue asignado un diagnóstico de síndrome (ausente o presente, basado en el riesgo de desarrollar el síndrome) y un resultado (muerte o supervivencia, basado en el riesgo real de mortalidad). A considerar, el riesgo de mortalidad no varió dependiendo de la presencia del síndrome, así que la presencia del síndrome no causó un incremento en el riesgo de mortalidad: El riesgo real atribuible fue cero (Fig 3A). 

Figura 3

Figura 3 Resultados de un estudio de simulación que demuestran cómo los riesgos atribuibles al síndrome son sobreestimados comparando por severidad de enfermedad. (A) En una cohorte simulada de 4000 pacientes, el riesgo de desarrollar un síndrome de enfermedad crítica se correlaciona con el riesgo de mortalidad, pero la presencia del síndrome no causa un aumento en el riesgo de mortalidad (no hay desplazamiento horizontal entre aquellos con el síndrome comparados con aquellos sin él). (B) Al ajustar para confundidos por severidad de la enfermedad, un investigador desea comparar pacientes con el síndrome con pacientes similares sin el síndrome sobre la base de la caracterización de la enfermedad (resumida por puntajes de severidad). (C) La comparación no ajustada muestra que pacientes con el síndrome tienen riesgo aumentado de morir. Después del ajuste por un puntaje de severidad bueno pero imperfecto, la mortalidad atribuible al síndrome parece ser de 11%, mientras que la caracterización completa del riesgo de mortalidad subyacente (independiente del síndrome) revela que el riesgo atribuible al síndrome es insignificante.

Para simular cómo los riesgos atribuibles al síndrome pueden ser estimados por los investigadores, construimos tres escenarios de análisis (Figuras 3B, C). En el primer escenario, un investigador hipotético hace una comparación de mortalidad cruda entre aquellos con el síndrome y aquellos sin él. El investigador observará que la tasa cruda de mortalidad de los pacientes con el síndrome es de 41% vesus 13% en aquellos sin él, tal que la mortalidad cruda atribuible al síndrome está severamente sobreestimada en 28% (P<0,0001).

En el segundo escenario, el investigador hace uso de un puntaje de severidad de enfermedad para emparejar cada paciente con el síndrome con una paciente sin el síndrome pero con similar puntaje de severidad. El puntaje de severidad no es un reflejo perfecto del riesgo de mortalidad real, pero está bien calibrado y tiene un área bajo la curva de características operativas de receptor (AUROC) de 0,84 para discriminar entre supervivencia y muerte. En esta corte emparejada, la tasa de mortalidad de los pacientes con el síndrome es de 37% versus 26% para aquellos sin el síndrome, tal que el riesgo atribuible ajustado se estima en 11% (P = 0,0006), todavía una sobreestimación significativa. 

En el escenario final, el investigador tiene información completa y una caracterización perfecta de las enfermedades subyacentes, así que puede hacer uso de un puntaje de severidad perfecto (o de cualquier otra métrica) para emparejar cada paciente con el síndrome con un paciente sin él. El AUROC máxima alcanzable para la distribución de riesgo subyacente es 0,88. Usando toda la información acerca de los riesgos de enfermedad subyacentes para construir una cohorte apareada, se encontró que la tasa de mortalidad de los pacientes con el síndrome  era de 30% versus 29% para aquellos sin el síndrome, tal que se estimó que el riesgo atribuible ajustado preciso era despreciable (P = 0,651).

Esta simulación muestra que, condicionado por una asociación entre el riesgo de desarrollar un síndrome y el riesgo de mortalidad subyacente, el riesgo de mortalidad atribuible al síndrome puede solo ser estimado con precisión cuando hay información perfecta del riesgo (o caracterización de la enfermedad) de las condiciones patológicas subyacentes. Obviamente, este no es un escenario realista y concluimos que los riesgos atribuibles al síndrome son frecuentemente sobreestimados. 

Los grandes estudios ‘pragmáticos’ en cuidado crítico no son la solución

Hemos demostrado cómo la tasa de mortalidad atribuible de síndromes tales como sepsis o SDRA es fácilmente sobrestimada, llevando a una correspondiente sobreestimación de los efectos alcanzables con el tratamiento y una subestimación de los tamaños de muestra requeridos. Tomando en cuenta las dificultades de los grandes RCTs (ECAs) en términos de reclutamiento de pacientes y recolección de datos, puede parecer tentador considerar grandes ensayos ‘pragmáticos? Como una solución razonable. Estos ensayos o estudios multicéntricos (frecuentemente internacionales) tienen amplios criterios de inclusión y relativamente escasos requerimientos de recolección de datos para los centros participantes. Además de menos recursos necesarios por paciente reclutado, los ensayos pragmáticos tienen la ventaja adicional de una buena validez externa al investigar la efectividad en el “mundo real” de una intervención. Pero nosotros mostraremos que esta tampoco es la vía. Datos recientes sobre SDRA nos ayudan a mostrar este punto. 

Desde la publicación del emblemático ensayo ARMA, la ventilación a bajo volumen corriente ha sido inequívocamente aceptada como estándar de atención para los pacientes con SDRA (5), pero la historia del SDRA podría haber sido diferente: La edición de 1991 del clásico de Harrison establecía que la meta de la ventilación en pacientes con SDRA era aumentar el volumen pulmonar aplicando volúmenes corriente de 10-15 ml/kg. ¿Qué sería si, en vez del ensayo ARMA, la ventilación a bajo volumen corriente hubiera sido probada de la misma manera que los recientes grandes ensayos pragmáticos? Por ejemplo, ¿cuáles serían los resultados de un ensayo que probara el beneficio de la ventilación a bajo volumen corriente en todos los pacientes ventilados mecánicamente usando un diseño de agrupaciones-aleatorizadas (cluster-randomized)? ¿Podría un gran estudio pragmático demostrar un efecto beneficioso de la ventilación a bajo volumen corriente?

Podemos responder este experimento pensado con la ayuda del reciente ensayo Protective Ventilation in Patients Without ARDS (PReVENT), en el cual 961 pacientes sin SDRA fueron aleatorizados a ventilación mecánica con volúmenes corriente de 6 versus 10 ml/kg (6). No se encontró diferencias significativas entre los brazos de tratamiento para ninguno de los resultados clínicos, incluyendo días libres de ventilación, estancia y mortalidad. Ahora conocemos la eficacia de la ventilación a bajo volumen corriente en dos poblaciones complementarias: En el ensayo ARMA, se prestó atención a incluir solo pacientes con SDRA, mientras que en el PReVENT esos pacientes fueron estrictamente excluidos. Combinando las poblaciones y resultados de ambos ensayos, podemos comenzar a ver lo que parecería un ensayo pragmático que incluyera a todos los pacientes mecánicamente ventilados. 

Para hacerlo, corrimos una simulación de Monte Carlo de ensayos dejando que el software genere ensayos con 1500 o 4000 pacientes incluidos, con una proporción variable de pacientes con SDRA. Usando los resultados de los ensayos ARMA y PReVENT, a los pacientes con y sin SDRA les fueron asignados riesgos basales de mortalidad de 40% y 32%, respectivamente (5,6). Luego fueron aleatoriamente asignados a tratamiento o control. De nuevo, usando los resultados de ARMA y PReVENT, el efecto del tratamiento en los pacientes con SDRA fue establecido como un riesgo relativo de 0,78 (IC 95%: 0,65 – 0,93), y el efecto del tratamiento en los pacientes sin SDRA fue un riesgo relativo de 1,09 (IC 95%: 0,90 – 1,33) (Fig 4A) (5,6). Finalmente, se generó un resultado de muerte o supervivencia para cada paciente usando un generador binomial aleatorio, con la probabilidad de muerte como función del riesgo de mortalidad basal (dependiente del status de SDRA) multiplicado por el efecto del tratamiento (dependiendo del status de SDRA y de la asignación a tratamiento o control). Corrimos la simulación 10000 veces con 1500 pacientes por ensayo y 10000 veces con 4000 pacientes por ensayo (Fig 4B).

La Figura 4C muestra la probabilidad de encontrar un beneficio significativo de los volúmenes corrientes bajos en los ensayos de 1500 y 4000 pacientes como función de la proporción de pacientes con SDRA en esos ensayos. A la prevalencia promedio mundial de SDRA de 23% (7), la probabilidad de que un ensayo de 1500 pacientes o un ensayo de 4000 pacientes encontrara un beneficio de la ventilación a volumen corriente bajo es de 7% y 11%, respectivamente (figura 4C). Solamente a una prevalencia de SDRA sobre 70% un ensayo de 4000 pacientes tiene el poder razonable (80%) de encontrar beneficio de los volúmenes corrientes bajos. 

Podemos entonces preguntar si la ventilación a bajo volumen corriente puede al menos ser identificada como beneficiosa en el subgrupo de pacientes con SDRA dentro de tal ensayo pragmático grande. Para responder a esta pregunta, evaluamos con qué precisión es diagnosticado el SDRA en la práctica. Los 10 sitios clínicos del ensayo ARMA que colaboraron en la red de SDRA estuvieron probablemente mucho mejor entrenados en promedio en el reconocimiento del SDRA. El ensayo ARMA en sí tendrá aumentado el foco de los clínicos e investigadores participantes hacia el diagnóstico preciso de SDRA: Los datos del mundo real pintan un cuadro más sombrío (8).  Un gran estudio de 459 unidades de cuidados intensivos (UCI) en 50 países indicó que el SDRA es severamente infradiagnosticado, con reconocimiento clínico de sólo 60% de los casos (7). Aún en el contexto de un ensayo pragmático hipotético con evaluaciones aumentadas de los datos de pacientes la precisión diagnóstica puede ser bastante menos que perfecta, por ejemplo debido a la gran variabilidad interobservador en interpretar el diagnóstico radiográfico de SDRA (9, 10). 

Figura 4

Figura 4 Simulación de grandes ensayos “pragmáticos” hipotéticos que investigan la ventilación a bajo volumen corriente. Los efectos de la ventilación a bajo volumen corriente en pacientes con SDRA y sin SDRA se basaron en dos grandes RCTs (A). Nosotros simulamos los resultados de grandes ensayos “pragmáticos” en poblaciones con diferentes incidencias de SDRA (B,C) y cambiando la precisión diagnóstica (D). SDRA (ARDS), síndrome de dificultad respiratoria aguda.

 

 

 

 

 

 

 

La figura 4D muestra que descubrir un efecto beneficioso significativo en el subgrupo de pacientes con SDRA con poder > 80% requiere que el SDRA sea diagnosticado con sensibilidad y especificidad perfectas. Con la sensibilidad y especificidad diagnósticas de 0,80 el poder de descubrir una interacción significativa es de solamente 43% a una incidencia de SDRA de 23%. Con una sensibilidad y especificidad de 0,60 tantos pacientes con SDRA serán confundidos con no SDRA (y viceversa) que la probabilidad de descubrir un efecto beneficioso permanecerá insignificante no importa cuán alta sea la prevalencia. 

En resumen, es nos dice que sería improbable que un ensayo pragmático grande con pacientes ventilados no seleccionados demostrara un efecto beneficioso de los volúmenes corrientes bajos. Muchos factores del mundo real disminuirán aún más la probabilidad de descubrir un efecto significativo. Por ejemplo, no hemos considerado que aún dentro de una población diana los ensayos más grandes tienden a demostrar efectos más pequeños, posiblemente debido a la falta de adherencia vigorosa al protocolo (11-13). Un estudio reciente encontró que el número limitado de estudios multicéntricos que reportan  efecto de mortalidad significativo tuvieron solo moderados tamaños de muestra y pocos centros participantes (mediana de 199 pacientes y 10 centros) (14).

Cómo proceder: Un foco renovado sobre la comprensión

En la segunda mitad del siglo pasado, ha habido un alejamiento epistemológico desde la medicina basada en fisiología y fisiopatología hacia la adquisición de conocimiento a través de ensayos clínicos. En la investigación en cuidados críticos, esto ha ido de la mano con la mortalidad como la variable gold-standard. Pero debemos reconocer que el rendimiento de este paradigma de investigación ha sido abismalmente pobre: Se han realizado más de 2000 ensayos controlados aleatorizados con pacientes en sepsis (15), todos loscuales no han resultado en una sola intervención beneficiosa (1, 14). Mientras tanto, los mecanismos detrás de la disfunción orgánica en la sepsis siguen siendo un gran misterio, dado que solo recientemente hemos descartado el modelo simplista de la sepsis como una reacción puramente hiperinflamatoria desordenada a la infección (16, 17). El carro ha sido puesto delante de los caballos invirtiendo fuertemente en ensayos aleatorizados sin comprender de manera adecuada la fisiopatología del síndrome. Nos preguntamos cuán lejos podría haber llegado nuestra comprensión de la sepsis si los recursos dedicados a tantos estudios aleatorizados hubieran sido consumidos en investigaciones mecánicas preclínicas y clínicas. 

Creemos que es necesario un reajuste riguroso de las prioridades de investigación. Solo si comprendemos apropiadamente los procesos nocivos en nuestros pacientes complejamente enfermos podemos esperar desentrañar las vías comunes. Un paciente agudo con sepsis en la fase hiperinflamatoria puede compartir más características fisiopatológicas con un paciente con pancreatitis severa no infectado (18), que con otro paciente séptico en la fase inmunoparalítica (19). Aglomerar juntos a pacientes porque reúnan una definición de consenso disminuye la proporción de vías compartidas y reduce la posibilidad de hallar una terapia que beneficie a todos. 

Nosotros no defendemos un retorno a la medicina basada únicamente en fisiopatología o únicamente “basada en la eminencia” sin más bien proponemos que los estudios clínicos aleatorizados con la mortalidad como variable principal deberán ser una piedra angular final en la cadena de evidencia cuando el equilibrio verdadero persiste después de que los efectos de una terapia son entendidos apropiadamente. Tal ha sido también la historia de la ventilación a alto versus bajo volumen corriente, los pros y contras de los cuales fueron ya entendidos antes del ensayo ARMA (20). Lo que persistió fue la duda acerca del balance neto de efectos – para lo cual el ensayo ARMA proporcionó la respuesta. Un ensayo, observamos, que parece haber sido decididamente no pragmático con muy estrecha adherencia al protocolo (volúmenes corriente alcanzados de 6,2 vs 11,8 ml/kg en volúmenes corriente protocolizados de 6,0 a 12 ml/kg) comparado con los escenarios del mundo real (7).

Al adoptar los valiosos principios de la medicina basada en la evidencia el péndulo ha oscilado demasiado lejos hacia los grandes ensayos aleatorizados como el método preferido de extracción de conocimientos en cuidado crítico. Un foco renovado sobre la comprensión requiere que la comunidad de cuidado crítico y las instituciones financiadoras reincentiven la investigación mecánica básica y traslacional. 

Conclusiones

La mortalidad es una variable principal de ensayo insensible porque la heterogeneidad de los pacientes encasillados en los diagnósticos de cuidado crítico no comparten a suficiente extensión las vías que independientemente llevan a la muerte. Estudios pragmáticos más y más grandes no son la solución porque un aumento del “pragmatismo” va de la mano con una reducida precisión diagnóstica y terapéutica, reduciendo así el riesgo atribuible, el tamaño del efecto terapéutico y la probabilidad de hallar un efecto de subgrupo beneficioso. La solución de este impase es dirigir más recursos a la investigación básica y traslacional para mejorar nuestra comprensión de los mecanismos de la enfermedad. 

Suplemento

Cálculos del tamaño de muestra

Los cálculos del tamaño de muestra en el lenguaje R (usando el paquete por de Champely et al) están disponibles al final de este suplemento técnico.

El tamaño de muestra requerido para demostrar una reducción de riesgo relativo de 20% con una tasa de grupo control de 35%, 80% de poder y tasa de error tipo I de 5% es 689 por grupo de 1379 para un ensayo de 2 grupos. 

Para una fracción atribuible de mortalidad de 0,25, y una reducción relativa de la fracción atribuible de 0,20, el efecto absoluto sobre la tasa de mortalidad de grupo control de 35% será de 1,75%: 0,35×0,25×0,20=0,0175. Por ende, la tasa de mortalidad esperada del grupo de intervención sería 33,25%: 0,35-(0,35×0,25×0,20=0,035)=0,3325. El tamaño de muestra requerido para comparar una tasa de grupo control de 35% con una tasa de grupo de intervención de 33,25% es 23042 (poder de 80%, tasa de error tipo I de 5%).

De manera similar, para una fracción atribuible de mortalidad de 0,50 y una reducción relativa de la fracción atribuible de 0,20, el efecto absoluto sobre una tasa de mortalidad de grupo control de 35% será 3,5%: 0,35×0,50×0,20=0,035. Por ende, la tasa de mortalidad de grupo de intervención esperada sería de 33,25%: 0,35-(0,35×0,50×0,20=0,035)=0,315. El tamaño requerido de muestra para comparar una tasa de grupo controle 35% con una tasa de grupo de intervención de 31,5% es 5685 (80% de potencia, tasa de error tipo I 5%).

En el ejemplo de la sepsis con una fracción atribuible de 0,15, a una tasa “óptima” de grupo control de 50% y una reducción relativa de la fracción atribuible de 0,20, el efecto absoluto será de 1,5%: 0,50×0,15×0,20=0,015. Una reducción desde 50% hasta 48,5% requeriría un tamaño muestra de 34873 (potencia de 80%, tasa de error tipo I 5%).

Estimación simulada del riesgo atribuible al síndrome, explicación de la Figura 3

Para demostrar cómo los riesgos atribuibles al síndrome son sobreestimados cuando el síndrome y la severidad de la enfermedad subyacente están correlacionadas, presentamos un ejemplo simulado por computadora desde el riesgo real atribuible al síndrome de un síndrome hipotético es cero. 

Generamos una cohorte simulada de 4000 pacientes con una distribución heterogénea (generada aleatoriamente) de riesgo de mortalidad, con un riesgo mediano de mortalidad de 7% (IQR, 2-23%) (Figura 3A). El riesgo de desarrollar un síndrome de enfermedad crítica hipotética fue generado semi-aleatoriamente para correlacionar con el riesgo de mortalidad basal (r 0,80). Usando un generador binomial aleatorio, cada paciente fue entonces asignado con un diagnóstico del síndrome (ausente o presente, basado en el riesgo de desarrollar un síndrome) y un resultado (muerte o vivo, basado en el riesgo real de mortalidad). De importancia, el riesgo de mortalidad no osciló dependiendo de la presencia del síndrome así que la presencia del síndrome no causó un aumento en el riesgo de mortalidad (el riesgo atribuible real fue cero) (Figura 3A).

Para simular cómo los riesgos atribuibles a síndrome pueden ser estimados por los investigadores, construimos 3 escenarios (Fig 3B). En el primer escenario, un investigador hipotético hace una comparación cruda de mortalidad entre aquellos con el síndrome y aquellos sin él. El investigador observará que la tasa cruda de mortalidad de los pacientes con el síndrome es de 41% y sin el síndrome de 13%, así que la mortalidad cruda atribuible al síndrome se estima en 28% (p<0,0001) (Fig 3C).

En el segundo escenario, el investigador hace uso del puntaje de severidad de la enfermedad para emparejar cada paciente con el síndrome con un paciente sin el síndrome pero con similar puntaje de severidad. El puntaje de severidad no es un reflejo perfecto del riesgo de mortalidad real, pero está bien calibrado y tiene un área bajo la curva ROC (AUROC) de 0,84 para discriminar entre supervivencia y muerte (Fig 3B). En esta cohorte apareada, la tasa de mortalidad de los pacientes con el síndrome es de 37% versus 26% en aquellos sin el síndrome, así que el riesgo atribuible ajustado se estima en 11% (p=0,0006) (Fig 3C).

En el escenario final, el investigador tiene información completa y caracterización perfecta de las enfermedades subyacentes, así que puede usar un puntaje perfecto de severidad (o cualquier otra métrica) para emparejar cada paciente con el síndrome con un paciente sin el síndrome. El AUROC máximo teórico alcanzable para la distribución de riesgo subyacente es 0,88 (Fig 3B). Usando la información total acerca de los riesgos de enfermedad subyacentes para construir una cohorte emparejada, la tasa de mortalidad de los pacientes con el síndrome se encontró que era de 30% versus 29% para aquellos sin el síndrome, así que el riesgo atribuible preciso ajustado se estima que era despreciable de 1,1% (p=0,0006) (Fig 3C).

Esta simulación muestra que, condicionado por una asociación entre el riesgo de desarrollar un síndrome y el riesgo de mortalidad subyacente, el riesgo de mortalidad atribuible al síndrome puede solo ser estimado de manera precisa cuando hay información perfecta del riesgo (o caracterización de enfermedad) de las condiciones patológicas subyacentes. 

El código completo para el estudio de simulación en lenguaje R está disponible de h.degrooth@amsterdamumc.nl. 

REFERENCIAS

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Algoritmo de manejo hemodinámico del Shock séptico

algoritmo de manejo hemodinámico de shock séptico

Traducción del artículo: Terapia de líquidos liberal versus restrictiva en pacientes críticos

Traducción al español del artículo llamado Terapia de líquidos liberal versus restrictiva en pacientes críticos. Este artículo acaba de ser publicado en Intensive Care Medicine. Silversides, Malbrain y Perner hacen un análisis del uso de líquidos en pacientes críticos y su efecto fisiopatológico. Los autores se decantan por la restricción al considerar al líquido administrado como una droga.

A pesar del intento de imparcialidad y objetividad, no hay duda que hay sesgo, razonable o no, en el análisis.

El artículo está englobado en la iniciativa FOAM, que aboga por el acceso libre a la educación médica, de la cual el Dr. Malbrain es uno de los principales promotores.

Silversides JA, Perner A & Malbrain MLNG. Intensive Care Med (2019). https://doi.org/10.1007/s00134-019-05713-y

Liberal versus restrictive fluid therapy in critically ill patients

La administración de líquidos endovenosos es una de las terapias más frecuentemente aplicadas en cuidado crítico, y se ha desarrollado desde el reemplazo del agua y electrolitos en la enfermedad diarreica hasta el concepto de “optimizar” el gasto cardíaco y así, esto es con frecuencia incorrectamente asumido como perfusión titular (1). Tal como el cuidado crítico trasciende desde un enfoque histórico sobre la normalización de la fisiología hacia la rigurosa aplicación de las prácticas basadas en evidencia, una re-evaluación del papel de las terapias básicas, tales como los líquidos endovenosos, es necesaria.

El shock se describe de manera típica por su origen como hipovolémico (ej, hemorrágico), distributivo (ej, séptico), obstructivo, cardiogénico, o neurogénico, con frecuente sobreposición. Aunque debería prestarse especial consideración a la etiología de la hemodinamia anormal en la UCI, con el tratamiento específico dirigido a las causas probables y, de forma crucial, a la presencia o ausencia de hipoperfusión asociada, en nuestra experiencia, con frecuencia, este no es el caso. Dado que la hipovolemia es la causa mas rápidamente reversible del shock, una aproximación “liberal” usando bolos de líquidos endovenosos como respuesta inicial a una variedad de situaciones hemodinámicas, incluyendo hipotensión, taquicardia, oliguria, moteado o parcheado cutáneo, y niveles elevados de lactato, es común (2,3).

Esta aproximación es consistente con las guías internacionales de manejo inicial de la sepsis (4), y con frecuencia continúa a través de la duración de la enfermedad crítica, frecuentemente sin consideración cuidadosa de las probables consecuencias beneficiosas versus las nocivas (2). 

Eficacia de la administración endovenosa de líquidos

Aunque los pacientes que se presentan a un Departamento de Emergencias (Urgencias) pueden estar profundamente hipovolémicos e inicialmente pueden responder a líquidos endovenosos, los efectos se atenúan rápidamente con el tiempo. En un reciente estudio aleatorizado de resucitación con líquidos guiada por lactato versus guiada por perfusión periférica en sepsis, menos del 5% de los pacientes fueron reactivos a líquidos a las 8 horas de la presentación (Fig. 1)(5). Esto también es el caso en los pacientes ingresados directamente desde Urgencias a la UCI, para el momento en que los pacientes llegan a la UCI, por tanto, la capacidad de respuesta a líquidos es quizás la excepción más que la regla. De hecho, los efectos fisiológicos de los bolos de líquido dados en la UCI parecen ser pequeños. En análisis post hoc de estudios aleatorizados de SDRA y sepsis (7), el aumento medio en la presión sanguínea luego de un bolo de líquidos fue del orden de 2 mmHg y el descenso de la frecuencia cardíaca de 1 lpm, sin cambios en el gasto urinario, y aún estos modestos beneficios frecuentemente se disipan después de tan poco como 1 hora (8). Estos datos están en franco contraste con las percepciones reportadas por los clínicos de eficacia de casi 70% de los bolos de líquidos (2).

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Fig. 1 Reactividad a líquidos (en %) sobre el tiempo en 424 pacientes con sepsis. 

Peligro potencial de la administración de líquidos

 

En este contexto de gran ingreso de volumen de líquidos, junto con respuestas endocrinas y renales las cuales predisponen a excreción reducida de agua y sal, la acumulación de un balance positivo de agua y sodio es común. La acumulación de líquidos en pacientes críticos está consistentemente asociada con resultados adversos. Esto ha sido demostrado ahora en adultos y niños con sepsis, SDRA (9), y lesión renal aguda (AKI) (10), así como también en cohortes más amplias de enfermedad crítica (11).

La cuestión residual es si esto representa una relación causal o es simplemen

te confusión por indicación, con pacientes que están peor teniendo más probabilidad de recibir volúmenes más grandes de líquido y menos probabilidad de someterse a medidas de limitación de esta acumulación de líquidos. Un asunto adicional es si el peligro, si existe, es debido a la administración o a la acumulación de líquido y sodio, dado que los datos experimentales implican a ambas (12). Los mecanismos potenciales de daño de los bolos rápidos de líquido incluyen la lesión por desgarro del glicocálix endotelial, la frágil barrera por la que el líquido es mantenido dentro del espacio intravascular, vasodilatación y respuesta adrenérgica disminuida (13), mientras que la acumulación de líquido puede resultar en hemodilución, presión venosa elevada con disminución resultante en los gradientes de perfusión, y edema intersticial con inhibición resultante de la difusión de oxígeno entre los capilares y las células (14).

Ampliamente hablando, pueden usarse dos abordajes complementarios en la prevención y tratamiento de la sobrecarga de liquido: administración restrictiva de líquidos, y la remoción activa de líquidos acumulados. Ls diferentes fases que siguen a la resuscitación inicial y la remoción subsiguiente de líquidos se ilustran y explican en el modelo ROSE (ESM 1)(1).

Administración restrictiva de líquidos

Se ha puesto considerable énfasis en identificar predictores de la «reactividad a fluidos”, esto es, parámetros fisiológicos o ecocardiográficos tales como la variación del volumen latido (3), las maniobras de elevación pasiva de piernas (15), o la integral velocidad tiempo (16) para predecir si un bolo de líquido producirá alguna mejora en las variables hemodinámicas. Una razón para estos predictores es limitar la administración de líquidos a situaciones en las que hay al menos una posibilidad de beneficio clínico.

Aunque incorporar predictores de reactividad a líquidos en la evaluación hemodinámica general parece intuitivamente razonable, quedan problemas inherentes aunque se usen de manera correcta. Primero, administrar líquidos hasta que un estado de arreactividad a líquidos sea alcanzado nunca se ha demostrado que sea de beneficio en sepsis. Segundo, cada uno de los predictores esta sujeto a limitaciones mayores, por ejemplo, la variación de volumen latido no es útil en el contexto de la ventilación protectora de pulmón, la respiración espontánea, las arritmias cardíacas, la insuficiencia cardíaca derecha o la presión intra-abdominal aumentada (3). Tercero, aun si la predicción de la reactividad a líquidos es precisa, las medidas usadas para juzgar el “éxito” o “fracaso” de un bolo de líquidos son parámetros globales tales como la tensión arterial o el gasto cardíaco, que son predictores pobres de la perfusión titular, particularmente en sepsis donde la coherencia entre la macro y la micro-circulación frecuentemente está perdida (14).

Para reducir la administración de líquidos puede necesitarse el uso precoz de vasopresores. La aplicación precoz de vasopresores tiene el potencial de reducir el déficit intravascular de volumen reclutando sangre del compartimiento venoso, mientras evita los efectos deletéreos de la administración de líquidos (17). Retardar el uso de vasopresor hasta que la resuscitación con líquidos haya fallado ostensiblemente en corregir el shock, por otra parte, puede retardar la resolución, y asume que la resuscitación con líquidos es más segura que el uso de vasopresores, una presunción que es contraria a los datos disponibles (18, 19) y que puede ser impulsada en parte por la restricción de recursos.

Deresucitación

Aunque el uso más restrictivo de líquidos, junto con el uso más precoz de vasopresores si es necesario, puede reducir la administración de líquidos, es improbable que la sobrecarga de líquidos pueda ser evitada totalmente con esta estrategia. El ingreso de líquidos en la UCI viene de un rango de fuentes, y muchas son obligatorias tales como los diluyentes de drogas y la nutrición. Un estudio reciente demostró que este “arrastre de líquidos” explica tanto como un 33% de todo el ingreso de líquidos comparado con 7% para los líquidos de resucitación (20). Al lado de la restricción de los líquidos de resucitación, evitar la sobrecarga de líquidos es probable que requiera deresucitación, definida como la remoción activa de líquidos usando diuréticos o ultrafiltración (11), un abordaje que  acorta la duración de la ventilación mecánica y la estancia en UCI (9). La co-administración de albúmina hipertónica junto con diuréticos puede promover la estabilidad hemodinámica y la diuresis (21, 22).

La investigación actual está enfocada en 3 principales áreas: (1) abordajes restrictivos a la resucitación con líquidos, involucrando el uso precoz de vasopresores si es necesario, (2) el uso de medidas de deresucitación para evitar y tratar la acumulación de líquidos luego de la resucitación, y (3) la búsqueda de herramientas que puedan predecir los pacientes quienes se beneficiarán de los líquidos de los que no. Mientras tanto, los clínicos deberían buscar evitar la administración de líquidos donde es improbable que sea de beneficio, esto es, donde la perfusión es adecuada, aun si los vasopresores son necesarios, o cuando la perfusión es inadecuada pero la reactividad a líquidos es improbable. Luego de la resucitación, el uso de diuréticos o de ultrafiltración para minimizar la sobrecarga de líquidos parece seguro y puede acelerar la recuperación de la enfermedad crítica. Esto se refleja en las fases dinámicas (ROSE) del manejo de líquidos. 

Finalmente, aunque estos representan principios ampliamente aplicables, el refinamiento de las mediciones fisiológicas o de los biomarcadores puede permitir un abordaje más personalizado para el manejo de líquidos en el futuro. En analogía al concepto bien conocido de la vigilancia antibiótica, es tiempo para la vigilancia de líquidos en el paciente crítico, en el que los líquidos deberán ser tratados como drogas. 

Ver las referencias en el artículo original

Tratamiento de la tormenta tiroidea

Un ilustrativo podcast en emcrit

Porqué sube la urea en la hemorragia digestiva alta

Un gran hilo de twitter, por Adam Rodman @adamrodmanmd. En pocas palabras, muy concreto, el Dr. Rodman explicar el proceso científico, tanto en la documentación como en la fisiopatología, que explica la elevación de la azotemia en las hemorragias gastrointestinales altas.

twitter.com/adamrodmanmd/status/1084134847839432704

La elevación de la urea en la hemorragia digestiva alta (HDA o HDS) es un fenómeno bien conocido. De hecho, hay quien piensa que la falta de ascenso de la urea va en contra de la sospecha de HDA.

Pero ¿Cuál es el origen real de la elevación de la urea? ¿Porqué sube el nitrógeno ureico (BUN)?

La explicación clásica es que el BUN se eleva por la digestión de la sangre en el tubo digestivo, con su alto contenido de proteínas. El estudio original es de 1934. Sanguinetti atribuyó la azotemia a la lisis hemática. Incluso consideraba que la elevación de urea tenía consecuencias fatales, por lo que abogaba por la cecostomía para remover la sangre.

Clausen en 1936 observó, sin embargo, que los pacientes con enfermedad renal previa experimentaban mayor elevación de la urea. Por su parte, Schiff y Setevens en 1939 hicieron una revisión en 53 pacientes y notaron que el BUN más alto estaba asociado con mayor anemia y shock.

Entonces ¿El BUN se elevaba por la anemia, por el shock, o por la lisis de proteínas en el tubo digestivo? O quizás una combinación de todo esto.

En los años siguientes, una serie de estudios para investigar estas hipótesis arrojaron diversas conclusiones que arrojan luz sobre este asunto. Estos estudios incluyeron la alimentación de perros con sangre, provocación de hipovolemia e hipotensión mediante hemorragia, y la combinación de estos dos factores. Las iniciales fueron:

  • La hipotensión causaba un aumento significativo y persistente del BUN
  • La ingesta de sangre causaba un un aumento pequeño y transitorio
  • La anemia SOLA no causaba elevación del BUN
  • La hipotensión y la ingesta de sangre causaban un aumento mayor y más prolongado de la uremia, que cada una por su lado.

Cohn y colegas en 1956 concluyeron que aunque la sangre puede causar un aumento pequeño y transitorio del BUN, este incremento es mucho menor que el que producen otras fuentes de proteínas.

En 1980, Stellato y colegas encontraron que la azoemia en la HDA puede ser un efecto transitorio y pequeño de la digestión de la sangre, pero que la hipovolemia era un factor contribuyente mayor (Stellato et al. Am J Gastroenterology. 1980 Jun;73(6):486-9)

La urea elevada en HDA está asociada a pacientes más enfermos. En 2017 Kumar et al encontraron que un BUN elevado estaba asociado con riesgo aumentado de eventos adversos, incluyendo la muerte. Concluyeron que el aumento del BUN refleje probablemente una resuscitación incompleta y predice peores resultados en HDA no varicosa.

No obstante todo esto, sin desdeñar el efecto de la presencia y digestión de la sangre en el tracto gastrointestinal, la elevación de urea también demuestra una menor perfusión renal, dado el aumento de la ratio BUN:creatinina, cosa que ocurre en la azotemia pre-renal. No es solo la resuscitación inadecuada sino la propia hipovolemia.